* La Confederazione Irochese: Questa potente alleanza di tribù di nativi americani con sede nella regione dei Grandi Laghi rappresentava una minaccia costante per gli insediamenti francesi e le rotte commerciali delle pellicce. Gli Irochesi erano alleati degli inglesi e degli olandesi, che fornivano loro armi e rifornimenti.
* Gli inglesi: Inghilterra e Francia erano impegnate in una rivalità di lunga data per il controllo del Nord America. Questa rivalità si intensificò durante il periodo di La Salle, con entrambi i paesi in lizza per il dominio nel commercio di pellicce e per il controllo dei principali corsi d'acqua.
* Gli olandesi: Sebbene non fossero potenti quanto gli inglesi, gli olandesi avevano una presenza significativa nel Nord America, principalmente nella valle del fiume Hudson. Competevano con i francesi per il controllo del commercio di pellicce e delle posizioni strategiche.
* Spagna: Anche Francia e Spagna erano rivali per il controllo del Nord America. Si scontrarono sul territorio della Florida, della Louisiana e della valle del fiume Mississippi.
È importante ricordare che le esplorazioni e le spedizioni di La Salle erano principalmente focalizzate sull'espansione dell'influenza francese nel Nord America, il che lo rese un bersaglio di queste potenze rivali. Ha affrontato numerose sfide da parte degli Irochesi, degli inglesi e degli spagnoli.
Ad esempio, il Fort St. Louis di La Salle (costruito vicino all'attuale Starved Rock State Park nell'Illinois) fu attaccato e distrutto dagli Irochesi. Anche se non fu direttamente coinvolto nelle principali battaglie contro gli inglesi o gli spagnoli, il suo lavoro contribuì ad aumentare le tensioni tra la Francia e i suoi rivali.