Parte I:Il mistero della lega dai capelli rossi
* L'introduzione di Sherlock Holmes e del dottor Watson: La storia inizia con Watson, recentemente congedato dall'esercito, alla ricerca di un alloggio a Londra. Incontra Sherlock Holmes, un detective brillante ma eccentrico che ha la reputazione di risolvere casi apparentemente impossibili.
* La Lega dai capelli rossi: Un uomo dai capelli rossi di nome Jabez Wilson fa visita a Holmes con una strana storia. Fu reclutato in una misteriosa organizzazione chiamata Lega dai capelli rossi, dove dovette trascorrere quattro ore al giorno copiando passaggi da un vecchio libro. Fu improvvisamente licenziato quando la Lega si sciolse inspiegabilmente.
* Holmes indaga: Holmes, incuriosito dall'insolito caso, indaga sulla Lega dai capelli rossi. Deduce che la Lega era uno stratagemma, un modo per tenere Wilson lontano dal suo posto di lavoro mentre qualcun altro rapinava una banca.
* La scoperta del delitto: Si scopre che il crimine è una rapina a una filiale di banca nel seminterrato del posto di lavoro di Wilson.
* L'arresto dei criminali: Holmes, usando i suoi poteri deduttivi e la conoscenza del crimine, identifica gli autori:una coppia di astuti criminali, John Clay e il suo partner, che avevano usato la Lega dai capelli rossi per distrarre Wilson.
Parte II:Il segno dei quattro
* L'introduzione di Mary Morstan: Watson presenta Holmes a Mary Morstan, una giovane donna che sta cercando l'aiuto di Holmes. Negli ultimi sette anni ha ricevuto doni anonimi di perle e ora ha una lettera misteriosa che la invita a incontrare una persona misteriosa.
* Il mistero del tesoro scomparso: Il padre di Mary era un ufficiale militare scomparso senza lasciare traccia. Crede che le perle siano collegate alla sua scomparsa e ad un tesoro perduto.
* L'inseguimento dei criminali: Holmes scopre che le perle sono collegate a un tesoro rubato dal tesoro di Agra. Lui, Watson e Mary seguono gli indizi lasciati da una lettera e seguono le tracce dei criminali fino al porto di Londra.
* L'inseguimento sul Tamigi: I criminali, guidati da Jonathan Small, tentano di fuggire in barca sul Tamigi. Segue un emozionante inseguimento, con Watson e Holmes che li inseguono.
* La rivelazione del cattivo: Small e il suo complice, Tonga, vengono catturati, ma Small rivela un tragico retroscena. Il suo ex compagno, Thaddeus Sholto, aveva rubato il tesoro e lo teneva nascosto.
* Il confronto finale: Il culmine della storia si svolge nella casa di Thaddeus Sholto. Small e Tonga attaccano la famiglia Sholto, ma lo scontro si conclude con l'arresto di Small e una tragica rivelazione sul tesoro scomparso.
La risoluzione del mistero: Alla fine, la verità sul tesoro rubato, sul padre scomparso e sulle lettere misteriose verrà rivelata. Mary si riunisce con un fratello perduto da tempo e il caso è chiuso. La storia introduce anche un tema significativo:l'impatto duraturo dei torti passati sulle vite presenti.