La storia è ambientata a Napoli e racconta la storia di due giovani, Ferrando e Guglielmo, innamorati di due sorelle, Fiordiligi e Dorabella. Gli uomini sono convinti che le loro amate siano fedeli, ma Don Alfonso, un amico più grande, li sfida a una scommessa. Scommette di riuscire a far innamorare le donne di altri uomini.
Il piano di don Alfonso consiste nel convincere Ferrando e Guglielmo a fingere di andare in guerra. Appena se ne vanno, presenta alle donne due nuovi uomini, Donati e Iocane. Gli uomini corteggiano le donne e all'inizio resistono alle loro avances. Tuttavia, col passare del tempo, iniziano a indebolirsi.
Alla fine Ferrando e Guglielmo tornano dalla guerra. Sono scioccati e affranti nello scoprire che le loro fidanzate sono state infedeli. Don Alfonso però rivela che si trattava di un trucco. Voleva mostrare agli uomini che le donne non sono sempre così fedeli come sembrano.
Così fan tutte è un'opera comica, ma contiene anche elementi di tragedia. I personaggi si trovano di fronte a scelte difficili e alla fine devono decidere cosa è più importante per loro. L'opera è un'esplorazione dell'amore, della fedeltà e della natura delle relazioni umane.