McDonald è nato il 7 luglio 1970 a Berlino, in Germania. Ha iniziato a cantare in tenera età e ha preso lezioni di canto mentre era ancora a scuola. Si è laureata in teatro musicale alla State University di New York at Purchase nel 1993.
Dopo la laurea, McDonald ha recitato in diversi musical di Broadway. Ha vinto il suo primo Tony Award nel 1995 per la sua interpretazione in "Master Class". Da allora ha vinto altri sei Tony Awards, incluso uno per la sua interpretazione in "Ragtime" nel 1998 e uno per la sua interpretazione in "Lady Day at Emerson's Bar &Grill" nel 2014.
McDonald ha anche vinto due Emmy Awards per il suo lavoro in televisione. Ha vinto il suo primo Emmy nel 2003 per la sua interpretazione nella miniserie della PBS "Il Libro di Mormon". Ha vinto il suo secondo Emmy nel 2015 per la sua interpretazione nella miniserie della ABC "The Sound of Music Live!".
McDonald ha anche pubblicato sei album da solista. Il suo primo album, "New York Jazz", è stato pubblicato nel 2000. Il suo album più recente, "How Glory Goes", è stato pubblicato nel 2018.
McDonald ha ricevuto numerosi premi e riconoscimenti, tra cui la MacArthur Foundation Fellowship, la National Medal of Arts e il Grammy Lifetime Achievement Award. È anche membro dell'American Theatre Hall of Fame.