Annable è nata e cresciuta a Suffern, New York. Ha frequentato la Suffern High School, dove ha giocato a basket e baseball. Ha poi frequentato la Cornell University, dove si è laureato in inglese ed è stato membro della squadra di basket maschile della Cornell Big Red. Dopo la laurea, Annable si è trasferita a Los Angeles per intraprendere la carriera di attrice.
Annable ha fatto il suo debutto televisivo nel 2002, con un ruolo da guest star nella sitcom Reba. Ha poi avuto un ruolo ricorrente nella soap opera All My Children dal 2002 al 2003. Nel 2004, Annable ha ottenuto il suo ruolo da protagonista come Justin Walker nel film drammatico della ABC Brothers &Sisters. Lo spettacolo è stato un successo di critica e commerciale ed è andato in onda per cinque stagioni.
Dopo la fine di Brothers &Sisters, Annable ha avuto ruoli da protagonista nella commedia drammatica di breve durata What About Brian e nel dramma Red Band Society. È apparso anche nei film Little Black Book (2004), The Prince and Me (2004), Fired Up! (2009) e Uccidi Katie Malone (2010).
Annable è sposato con l'attrice Odette Annable. La coppia ha una figlia, una figlia nata nel 2015.