Televisione:
* Ally McBeal (1998-2002): Questo è stato il suo ruolo da protagonista, interpretando l'eccentrico e ambizioso avvocato Nelle Porter. Le è valso una nomination ai Golden Globe.
* Sviluppo arrestato (2003-2006, 2013, 2018-2019): De Rossi ha interpretato la sofisticata e spesso sarcastica Lindsay Fünke, un ruolo che è diventato uno dei preferiti dai fan.
* Scandalo (2012-2017): De Rossi ha interpretato l'ambiziosa e manipolatrice Elizabeth North, il capo dello staff della Casa Bianca.
* Lo spettacolo di Ellen (2004-2022): Pur non ricoprendo un ruolo di attrice, era una presenza regolare in The Ellen Show, che ha coprodotto ed è stata spesso vista intervistare ospiti e partecipare a segmenti.
* Ora e allora (2022): Ha interpretato un personaggio di nome Jessica in questa serie Apple TV+.
Film:
* Urlo 2 (1997): Il suo primo ruolo cinematografico importante, interpreta uno studente di nome Murphy.
* La notte in cui finimmo la giornata (1998): Un ruolo da protagonista in un dramma romantico.
* La ragazza della porta accanto (2004): Ha interpretato una vicina misteriosa.
* Maledetto (2005): Un ruolo da protagonista in questo film horror su un gruppo di amici che si ritrovano maledetti.
* Chi è Clark Rockefeller? (2010): Un film per la televisione in cui interpretava il personaggio principale, una truffatrice.
* La moglie del viaggiatore nel tempo (2009): Un ruolo secondario in questo adattamento cinematografico romantico.
Altro:
* Lo spettacolo di Ellen (2004-2022): Era una co-produttrice e appariva spesso nello show.
* Il podcast di Portia de Rossi: Ha ospitato questo podcast sulla sua vita, esperienze e intuizioni.
Questo elenco non è esaustivo, ma evidenzia alcuni dei progetti più importanti e di successo in cui è stata coinvolta.