Soffre di amnesia anterograda, il che significa che non riesce a formare nuovi ricordi e fa affidamento su tatuaggi e foto Polaroid per tenere traccia dei suoi progressi. La sua ricerca è guidata dal desiderio di trovare l'assassino di sua moglie e vendicarne la morte.
Tuttavia, il film gioca abilmente con la natura inaffidabile dei ricordi e della percezione di Leonard. Man mano che la storia si sviluppa, apprendiamo che potrebbe manipolare le proprie indagini, forse causando lui stesso la morte di Sammy. La vera natura del crimine e il ruolo di Leonard in esso rimangono ambigui, aumentando la natura inquietante e stimolante del film.