WC Handy nacque a Florence, Alabama, il 16 novembre 1873. Cominciò a suonare musica in tenera età e fu attratto dal blues, una forma musicale popolare tra gli afroamericani nelle zone rurali del sud. Handy ha viaggiato in tutto il sud, esibendosi con vari gruppi blues e assorbendo i diversi stili regionali della musica.
Nel 1912, Handy pubblicò la sua prima composizione blues, "Memphis Blues". La canzone ebbe un enorme successo e contribuì a rendere popolare il blues presso un pubblico più ampio. Handy ha continuato a scrivere molti altri classici del blues, tra cui "St. Louis Blues", "Beale Street Blues" e "Yellow Dog Blues".
Oltre alle sue composizioni, Handy ha svolto un ruolo importante anche nella promozione del blues. Organizzò e guidò la prima band blues in tournée e scrisse anche di blues su giornali e riviste. Gli sforzi di Handy hanno contribuito a portare il blues a un pubblico globale e lo hanno reso uno dei generi più influenti della musica americana.
WC Handy muore a New York il 28 marzo 1958. È considerato una delle figure più importanti della storia del blues e la sua musica continua ad essere apprezzata da persone di tutto il mondo.