Mewtwo può essere trovato solo nelle profondità della Grotta Celeste. Mewtwo è incredibilmente difficile da sconfiggere se non sei ben preparato. Innanzitutto, assicurati di aver catturato almeno 40 Pokemon prima di entrare nella grotta. Avrai bisogno di più Pokemon forti e di alto livello per sconfiggere i vari Pokemon all'interno della grotta. Inoltre, assicurati di fare scorta di molte pozioni Hyper e Max.
Per raggiungere la Grotta Celeste, visita prima il Centro Pokemon sulla Route 24 proprio sopra Fucsiapoli. Parla con la donna seduta al tavolo alla tua destra non appena entri e ti chiederà se vuoi vedere una presentazione sulle grotte. Rispondi "sì" e ti mostrerà diverse diapositive. Dopo la presentazione, ti darà una mappa della città che raffigura la posizione della Grotta Cerulea. Prendi questa mappa e mostrala all'ufficiale di polizia a sinistra del centro. Dopo avergli mostrato la tua mappa, l'ufficiale ti lascerà passare. Dirigiti verso la Route 25, che è il cancello sopra la Route 24.
Naviga sull'acqua e raggiungerai una piccola isola con un altro ufficiale seduto sulla sinistra. Non ti lascerà passare finché non avrai guadagnato otto distintivi della palestra. Dopo aver ottenuto l'ottavo distintivo della palestra, torna sulla Route 25. L'ufficiale si sposterà e ora potrai proseguire verso la Grotta Cerulea.
Prima di entrare nella grotta Cerulea, prepara la tua squadra. Assicurati di avere un Pokemon che conosca Surf e un Pokemon che possa imparare Flash (come Magnezone). Quando sei pronto, entra nella Grotta Cerulea e usa Flash. Inizia a correre in avanti lungo il percorso evitando i Pokemon selvaggi che appaiono periodicamente. Proseguire fino a raggiungere un laghetto; usa Surf per attraversare lo stagno e atterrare lungo la riva dall'altra parte.
Proseguire lungo questo sentiero fino ad arrivare ad un bivio. Prendi il sentiero a sinistra e prosegui fino a incontrare un altro bivio con due sentieri. Prendete il sentiero a destra e proseguite fino a raggiungere un altro laghetto. Naviga nello stagno e atterra sulla riva dall'altra parte. Non appena tocchi terra, guarda in basso e vedrai Mewtwo in una fossa sotto i tuoi piedi. Se desideri catturare Mewtwo, assicurati di abbassare i suoi HP senza sconfiggerlo. Quando la sua salute è abbastanza bassa, lancia una palla Ultra o migliore per prenderlo.
Se sconfiggi Mewtwo, scomparirà per sempre. Mewtwo non riapparirà nella Grotta Cerulea né potrai trovarlo altrove.