Scialfa è nato a Deal, nel New Jersey, ed è cresciuto a Ocean Township, nel New Jersey. Ha iniziato a suonare la chitarra e a scrivere canzoni nella sua prima adolescenza, e ha formato una band chiamata "The Stones" al liceo. Dopo essersi diplomata al liceo, Scialfa frequentò l'Università di Miami, dove conobbe Bruce Springsteen.
Nel 1984 Scialfa si unì alla E Street Band come corista e chitarrista. Da allora è diventata un membro a pieno titolo della band e contribuisce al processo di scrittura delle canzoni. Scialfa ha pubblicato quattro album da solista:"Rumble Doll" (1993), "23rd Street Lullaby" (2004), "Play It as It Lays" (2007) e "Constant Craving" (2016).
Scialfa è stato anche coinvolto in diversi progetti con altri artisti, tra cui Bob Dylan, Southside Johnny and the Asbury Jukes e Nils Lofgren. Ha anche scritto e prodotto canzoni per numerosi altri artisti, tra cui Bonnie Tyler e Keith Richards.
Scialfa è sposata con Bruce Springsteen e hanno tre figli insieme. Continua a fare tournée e registrare con la E Street Band ed è considerata una delle musiciste più rispettate nell'industria musicale.