Nel finale di stagione, George (interpretato da TR Knight) rimane gravemente ferito quando un autobus salta un marciapiede e lo colpisce, mentre sta salvando la vita di una donna. Nonostante gli sforzi dei suoi colleghi e amici, le ferite di George sono troppo gravi e soccombe alle ferite riportate.
La stagione vede anche diversi eventi importanti che cambiano la vita degli altri personaggi principali. Meredith (Ellen Pompeo) scopre di essere incinta del bambino di Derek (Patrick Dempsey). Cristina (Sandra Oh) e Owen (Kevin McKidd) si sposano. Izzie (Katherine Heigl) continua a lottare contro il cancro e decide di lasciare l'ospedale e iniziare una nuova vita.
Infine, Alex (Justin Chambers) inizia un nuovo capitolo della sua vita come specializzando in chirurgia pediatrica.