Il marchio unico di commedia di Milonakis è caratterizzato dal suo modo impassibile, dalle interazioni sociali imbarazzanti e dall'umorismo autoironico. Spesso si ritrae come un personaggio ingenuo e infantile, e i suoi video spesso lo coinvolgono mentre interagisce con ignari sconosciuti in ambienti pubblici.
La fama di Milonakis su Internet ha portato a opportunità nel settore dell'intrattenimento, comprese apparizioni in film come "Waiting..." (2005), "Le avventure di Ford Fairlane" (2017) e "The Ridiculous 6" (2015). È apparso anche in programmi televisivi come "Jimmy Kimmel Live!" (2005-2007), "Crank Yankers" (2005) e "The Andy Milonakis Show" (2005-2006).
La presenza online di Milonakis continua a rappresentare una parte significativa della sua carriera. Ha oltre 2 milioni di abbonati su YouTube e i suoi video sono stati visualizzati oltre 2 miliardi di volte. Nel 2018, ha lanciato un podcast chiamato "The Andy Milonakis Podcast", in cui intervista celebrità e discute una varietà di argomenti.
Nel corso della sua carriera, Milonakis ha dovuto affrontare alcune polemiche per il suo umorismo tagliente e spesso offensivo. Tuttavia, ha anche guadagnato un seguito fedele che apprezza il suo stile comico unico. La fama di Milonakis su Internet e la transizione di successo verso l'intrattenimento mainstream lo hanno reso una figura notevole nel mondo della commedia.