- Nicolas Cage nel ruolo di Benjamin Franklin Gates, crittologo e cacciatore di tesori.
- Diane Kruger nel ruolo di Abigail Chase, una storica e linguista che è l'interesse amoroso di Gates.
- Justin Bartha nel ruolo di Riley Poole, amica e compagna di Gates esperta di tecnologia.
- Jon Voight nel ruolo di Patrick Gates, padre di Benjamin ed ex cacciatore di tesori.
- Harvey Keitel nei panni dell'agente Peter Sadusky, un agente dell'FBI che inizialmente sospetta di Gates ma che in seguito diventa suo alleato.
- Sean Bean nel ruolo di Ian Howe, uno spietato cacciatore di tesori che è il principale rivale di Gates.
- Helen Mirren nel ruolo della dottoressa Emily Appleton, storica e mentore di Gates.