Johnny Depp nei panni del Capitano Jack Sparrow:Depp riprende il suo iconico ruolo di pirata spiritoso, astuto e carismatico Jack Sparrow, che si imbarca in una nuova avventura per trovare la leggendaria Fontana della Giovinezza.
Penelope Cruz nel ruolo di Angelica Teach:Cruz interpreta Angelica, una bella e pericolosa pirata che incontra Jack Sparrow. Si scopre che è la figlia del famigerato pirata Barbanera.
Ian McShane nel ruolo di Barbanera:McShane interpreta il Capitano Edward Teach, noto anche come Barbanera, uno dei pirati più formidabili e temuti di tutti i tempi. È il principale antagonista del film e cerca la Fontana della Giovinezza per raggiungere l'immortalità.
Geoffrey Rush nei panni del Capitano Hector Barbossa:Rush ritorna nei panni di Hector Barbossa, l'ex capitano pirata diventato corsaro. Si unisce alla ricerca di Jack Sparrow per la Fontana della Giovinezza, cercando la redenzione per i suoi misfatti passati.
Kevin McNally nel ruolo di Joshamee Gibbs:McNally riprende il ruolo di Joshamee Gibbs, il fedele primo ufficiale e confidente di Jack Sparrow. Accompagna Sparrow nel suo viaggio alla ricerca della Fontana della Giovinezza.
Sam Claflin nel ruolo di Philip Swift:Claflin interpreta Philip Swift, un giovane missionario e cartografo che unisce le forze con Jack Sparrow. Sta cercando la Fontana della Giovinezza per curare la malattia di suo padre.
Àstrid Bergès-Frisbey nel ruolo di Syrena:Bergès-Frisbey interpreta Syrena, una misteriosa sirena che rimane coinvolta nell'avventura di Jack Sparrow. Possiede preziose conoscenze sulla Fontana della Giovinezza.
Richard Griffiths nei panni di Re Giorgio II:Griffiths appare nei panni di Re Giorgio II di Gran Bretagna, che invia una spedizione navale guidata dal capitano Hector Barbossa per trovare la Fontana della Giovinezza prima che gli spagnoli possano reclamarla.
Oltre a questi ruoli principali, il film presenta molti altri attori importanti in ruoli secondari, tra cui Judi Dench nei panni dell'enigmatica sacerdotessa voodoo Madame Jollywood e Keith Richards, che fa un cameo nei panni del padre di Jack Sparrow, il Capitano Teague.